Hlutverk ónæmiskerfisins er m.a. að verja líkamann gegn veirum, bakteríum og öðrum örverum. Þarmarnir mynda vörn milli umheimsins og líkamans og innihalda mikinn fjölda ónæmisfrumna sem eiga að hindra aðgang örvera. Hjá þeim sem eru með Crohns-sjúkdóm er ónæmiskerfið ofvirkt þrátt fyrir að sýking sé ekki til staðar. Virknin veldur skaðlegum bólguviðbrögðum sem orsaka bólgu, roða og sáramyndun í þörmunum. Þetta er orsökin fyrir þeim einkennum sem fólk með Crohns-sjúkdóm fær.
Virkjuðu ónæmisfrumurnar eru að mestu leyti af tegundinni T-eitilfrumur. Eitilfrumurnar myndast í beinmergnum og berast þaðan út í blóðrásina. Hluti þeirra berst áfram í þarmaslímhúðina og verður hluti af ónæmisvörnum þarmanna. Þegar bólguferlið er farið af stað myndast boðsameindir (cýtókín) sem laða enn fleiri T-eitilfrumur til þarmanna. Ekki er alveg ljóst hvers vegna T-eitilfrumur virkjast hjá fólki með Crohns-sjúkdóm. Í rannsóknum hafa komið fram tengsl milli stökkbreytinga í CARD15 geninu og Crohns-sjúkdóms. CARD15 genið forritar prótein sem virkar eins og móttaki í bólguferlinu. Álitið er að þetta breytta prótein leiði til röskunar á staðbundnu ónæmiskerfi þarmanna sem orsaki offjölgun á þeim bakteríum sem venjulega eru í þörmunum. Þetta leiðir til kröftugra og skaðlegra bólguviðbragða í slímhúð hjá fólki með Crohns-sjúkdóm. Auk CARD15 gensins er fjöldi annarra gena þekktur, sem álitinn er tengjast Crohns-sjúkdómi.